A REDUÇÃO DA SÍNTESE DE ÓXIDO NÍTRICO DURANTE GESTAÇÃO PREJUDICA A MICROVASCULATURA CARDÍACA NEONATAL

sonia regina jurado; Maria Eduarda Pascoaloto da Silva; Ângela Maria Santos Lopes

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Trabalho

Título do Trabalho

A REDUÇÃO DA SÍNTESE DE ÓXIDO NÍTRICO DURANTE GESTAÇÃO PREJUDICA A MICROVASCULATURA CARDÍACA NEONATAL

Autores

sonia regina jurado
Maria Eduarda Pascoaloto da Silva
Ângela Maria Santos Lopes

Modalidade

Tema Livre

Área temática

Avanços no processo de formação e produção científica da Enfermagem Obstétrica e Neonatal

Data de Publicação

08/05/2018

País da Publicação

Brasil

Idioma da Publicação

Português

Página do Trabalho

https://www.even3.com.br/anais/cobeon/68282-a-reducao-da-sintese-de-oxido-nitrico-durante-gestacao-prejudica-a-microvasculatura-cardiaca-neonatal

ISSN

2595-3834

Palavras-Chave

óxido nítrico, gestação, coração

Resumo

Introdução: O óxido nítrico (NO) é sintetizado a partir da L-arginina pela NO-sintetase constitutiva nas células endoteliais vasculares e desempenha um papel importante na regulação da pressão sanguínea e do tônus vascular coronário. A gravidez normal está associada a adaptações importantes na função cardiovascular materna que ajudam a mulher a acomodar o feto em crescimento. Embora haja um aumento do volume sanguíneo e do débito cardíaco materno, a pressão arterial sistêmica diminui durante a gravidez. Além disso, a capacidade de resposta à pressão ou a reatividade vascular aos vários agentes vasoconstritores está diminuída. Isto se deve provavelmente à contribuição do óxido nítrico para o fenômeno vasodilatador da gravidez. A pré-eclâmpsia constitui a síndrome de vasoconstrição com elevação da pressão arterial, edema, proteinúria, disfunção renal e hepática e retardo do crescimento intra-uterino. O endotélio vascular é estimulado durante a gravidez a produzir uma quantidade aumentada de NO e a anormalidade na via L-arginina-NO pode desempenhar um papel na etiologia da pré-eclâmpsia. Sabe-se que a administração de L-NAME (N?-Nitro-L-Arginine Methyl Ester) em ratos adultos promove hipertensão arterial, hipertrofia cardíaca, necrose dos cardiomiócitos, fibrose perivascular e intersticial, oclusão do lúmen microvascular e apoptose de cardiomiócitos Em ratas grávidas, este inibidor da síntese de óxido nítrico causa restrição de crescimento fetal por uma redução na proliferação celular devido à indução de apoptose, reduzindo o peso corporal e causando necrose hemorrágica dos membros posteriores do recém-nascido. O papel do óxido nítrico no desenvolvimento cardiovascular fetal precisa ser melhor estudado. Os filhotes de ratos com deficiência endotélica de óxido nítrico sintetase tiveram problemas na valva aórtica bicúspide, aumento da apoptose dos cardiomiócitos, defeitos septais congênitos, restrição do crescimento fetal e redução da sobrevivência. A produção de NO é necessária para a cardiomiogênese, uma vez que os inibidores da NO sintetase impedem a maturação de cardiomiócitos terminalmente diferenciados in vitro e o número de cardiomiócitos diferenciados é significativamente reduzido. Objetivo: Considerando a importância do NO para o desenvolvimento fetal, o objetivo do presente trabalho é avaliar se a microvasculatura cardíaca de feto e neonato é afetada pela inibição da óxido nítrico sintetase durante a gravidez em ratas. Metodologia: Trinta fêmeas de ratas Wistar de 14-16 semanas de idade e quinze espontaneamente hipertensas (SHR) com peso corporal de 200-250 g foram acasaladas com ratos machos. As ratas Wistar foram aleatoriamente alocadas em grupo Controle e grupo L-NAME (N?-Nitro-L-Arginine Methyl Ester). Os animais L-NAME receberam o inibidor da NO sintetase (cloridrato, L-NAME, Sigma, St Louis, MO, lote 70H7703) na água potável (12 mg/dia/rato) durante a gravidez (21 dias). A pressão arterial das ratas foi avaliada pela pletismografia de cauda no início e no final da gestação. Os fetos e neonatos dos grupos controle, L-NAME e SHR foram separados em três grupos etários de cinco animais cada: 20 dias pós-concepção, 2 e 15 dias pós-parto. Apenas um animal escolhido aleatoriamente por ninhada foi usado. Eles foram sacrificados sob anestesia de pentobarbital. Os animais tiveram o peso corporal e o comprimento vértice-cóccix aferidos bem como os corações foram pesados. Todos os procedimentos e protocolos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP. Os corações de todos os animais estudados foram fixados em formalina 10% tamponada e embebidos em parafina. Foram realizados cortes histológicos de 5 µm em micrótomo rotativo e posteriormente corados. A morfometria foi realizada com um sistema computacional Pro-Plus (Media Cybernetics, EUA) em secções histológicas dos corações nas três diferentes idades. As medidas foram realizadas para cada vaso sanguíneo: área total do vaso, área da parede do vaso, área do lúmen do vaso, relação parede-lúmen (a área da parede do vaso dividida pela área do lúmen do vaso), diâmetros mínims e máximo e perímetro externo. Mais de 150 vasos sanguíneos foram analisados em cada grupo. Na quantificação morfométrica, foram excluídos os vasos sanguíneos resultantes de cortes longitudinais e oblíquos, e apenas os vasos arredondados (diâmetro mínimo/diâmetro máximo > 0,60) foram estudados. As comparações da pressão arterial materna, comprimento fetal e neonatal, peso corporal e cardíaco foram realizados por one-way ANOVA. As comparações da relação parede-lúmen, área total do vaso, área da parede do vaso, área do lúmen do vaso foram realizadas por two-way ANOVA, seguidos pelos testes de comparação múltipla. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo. Resultados: As ratas grávidas L-NAME e SHR apresentaram maior pressão arterial (p < 0,001) quando comparadas às ratas normotensas. Observou-se uma pequena queda na pressão arterial das ratas Wistar (98,8 ± 4,6 mmHg) e SHR (178,0 ± 5,2 mmHg) ao final da gestação quando comparado ao início da gravidez (102,0 ± 5,2 e 179,0 ± 6,4 mmHg, respectivamente). A área total de vasos sanguíneos (área externa) aumentou com crescimento cardíaco pós-natal, mas houve diferença significativa entre os neonatos dos grupos controle, L-NAME e SHR somente na idade de 15 dias. A área da parede nos microvasos foi maior nos grupos L-NAME e SHR do que no grupo controle, porém a diferença significativa foi observada somente em 15 dias pós-parto. Além disso, a área do lúmen e o perímetro externo diminuíram significativamente em recém-nascidos L-NAME e SHR com 15 dias pós-parto quando comparados aos controles na mesma idade. A relação parede-lúmen aumentou significativamente nos recém-nascidos em 2 e 15 dias pós-parto nos grupos L-NAME e SHR em relação aos controles nas mesmas idades. Discussão: Existem poucos dados na literatura sobre a importância do óxido nítrico no desenvolvimento e crescimento do feto e do recém-nascido. Nossos resultados concordam com outros estudos que mostram que a inibição do óxido nítrico por L-NAME durante a gestação prejudica o desenvolvimento de membros do feto. Isso sugere que L-NAME atravessa a barreira placentária e afeta a síntese fetal de óxido nítrico, levando à morte celular nos membros porque o NO tem um papel para o desenvolvimento de membros e dígitos. Neste estudo, observaram-se células apoptóticas com frequência no miocárdio de todos os grupos com 2 dias pós-parto. Assim, a apoptose ou morte celular programada ocorre em situações de remodelação cardíaca durante ou após os processos patológicos. Portanto, é lógico acreditar que a apoptose também pode ocorrer na maturação pós-natal do coração e outros tecidos do sistema cardiovascular, que devem se adaptar ao seu novo papel hemodinâmico. Os filhotes de ratos nascidos de pais L-NAME, com hipertensão arterial devido à inibição de NO, tiveram uma pressão arterial notavelmente maior. Neste estudo, não avaliamos a pressão arterial de recém-nascidos L-NAME e SHR, e não podemos inferir que na idade de 15 dias eram hipertensos. O presente estudo mostrou que a alteração mais significativa no miocárdio L-NAME de neonato envolveu a microvasculatura, principalmente, as arteríolas. A relação parede-lúmen das arteríolas foi significativamente maior em L-NAME e SHR do que no grupo controle em 2 e 15 dias pós-parto. Numaguchi et al. também encontraram um aumento da relação parede-lúmen em arteríolas e pequenas arteríolas coronárias no miocárdio de ratos adultos tratados com L-NAME durante 8 semanas. Eles observaram um acúmulo de colágeno na camada média dos microvasos e fibrose perivascular e acreditavam que a administração crônica de L-NAME poderia aumentar a atividade nervosa simpática, o que pode contribuir para o remodelamento vascular. Na hipertensão espontânea, nem todos os leitos vasculares apresentam o mesmo aumento na relação parede-lúmen. Em SHR, por exemplo, a mudança é menos marcada no rim do que no mesentério, cérebro e leito mascular dos músculos esqueléticos dos membros posteriores. Algumas questões podem ser levantadas em relação ao aumento da relação parede-lúmen nas arteríolas miocárdicas de neonatos L-NAME neste estudo: O que promoveu o aumento da espessura da parede vascular: hipertrofia celular e/ou hiperplasia de músculo liso? Quais fatores estimulam a hipertrofia celular e/ou hiperplasia de células musculares lisas vasculares? Somente a inibição do óxido nítrico pode promover mudanças nas arteriolas ou há outros fatores que também contribuem para essas mudanças? Em geral, a hiperplasia da camada média dos vasos em animais hipertensos é considerada uma mudança primária, enquanto a hipertrofia é considerada secundária. Nos ratos hipertensos SHR e Goldblatt, o aumento da camada média da aorta foi devido à hipertrofia celular e à poliploidia, enquanto que em ratos submetidos a hipertensão por coarctação aórtica, a alteração da camada média foi devida a hiperplasia das células musculares lisas. Provavelmente, as alterações vasculares miocárdicas induzidas pelo bloqueio a longo prazo da síntese de óxido nítrico em ratos resultam da ativação da enzima conversora da angiotensina I (ACE) local. Usando métodos de imuno-histoquímica, Takemoto et al. encontraram um aumento de ACE nas artérias coronárias durante a primeira semana de administração de L-NAME. Esses pesquisadores também relataram um aumento da relação parede-lúmen na vasculatura miocárdica, bem como na aorta de ratos L-NAME. O aumento da relação parede-lúmen em neonatos L-NAME em 2 e 15 dias pós-natal deve-se provavelmente à inibição do óxido nítrico durante a gravidez juntamente com a pressão arterial aumentada nos recém-nascidos. Ambos os efeitos induzem proliferação de células do músculo liso em arteríolas do miocárdio. Sabe-se que o NO inibe a proliferação de células musculares lisas. Uma diminuição da produção de NO induz a síntese de fatores promotores do crescimento do endotélio. A ativação ACE pode aumentar a formação de angiotensina II, que por sua vez induz diretamente a proliferação do músculo liso vascular e a liberação do fator de crescimento derivado das plaquetas, o fator de crescimento ß transformador e as endotelinas. Os achados apoiam o envolvimento da angiotensina II na hipertrofia/hiperplasia de células do músculo liso vascular durante a hipertensão promovida pela administração de L-NAME em ratos. A maioria da enzima óxido nítrico sintetase no coração do rato está relacionada aos vasos e sua produção inicia-se por volta do décimo oitavo do desenvolvimento embrionário. Nossos resultados apontam que a inibição do óxido nítrico durante a gravidez induz a proliferação de células do músculo liso vascular e o acúmulo de colágeno nos corações neonatais. Não somente o desenvolvimento do músculo liso vascular é afetado por L-NAME, mas também a administração de inibidores de óxido nítrico durante a gravidez compromete a musculatura, promovendo hipertrofia e hiperplasia pilórica, em ratos recém-nascidos. Outro fator que pode contribuir para alterações da microvasculatura miocárdica em neonatos de mães tratadas com L-NAME é o aumento da atividade simpática nesses recém-nascidos. Em ratos tratados com L-NAME, o aumento da atividade simpática leva ao remodelamento vascular: proliferação de células musculares lisas e oclusão do lúmen nas arteríolas miocárdicas. Conclusões: Nossos resultados demonstraram que a inibição crônica da síntese de NO com L-NAME durante a gravidez causou o remodelamento da microvasculatura nas idades de 2 e 15 dias e o aumento do conteúdo de colágeno nos corações de neonato aos 15 dias pós-parto. Essas mudanças também foram descritas em recém-nascidos SHR, levando a similaridade entre os modelos de hipertensão durante a gravidez. O enfermeiro obstétrico precisa conhecer os impactos da hipertensão arterial materna no desenvolvimento fetal, pois, essa condição compromete o desenvolvimento do coração fetal e pós-natal, com aumento da espessura da parede das arteríolas e possível hipertensão arterial da prole na vida adulta. Referências Bibliográficas: (1) Gregg AR et al. Limb reduction defects in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1998; 275: H2319-H2324. (2) Kourembanas S et al. Nitric oxide regulates the expression of vasoconstrictors and growth factors by vascular endothelium under normoxia and hypoxia. J Clin Invest 1993; 92: 99-104. (3) Lee TC et al. Abnormal aortic valve development in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2000; 101: 2345-2348. (4) Numaguchi K et al. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis causes coronary microvascular remodeling in rats. Hypertension 1995; 26: 957-962. (5) Takemoto M et al. Important role of tissue angiotensin-converting enzyme activity in the pathogenesis of coronary vascular and myocardial structural changes induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats. J Clin Invest 1997; 99: 278-287.

Título do Evento: X COBEON - Congresso Brasileiro de Enfermagem Obstétrica e Neonatal
Cidade do Evento: Campo Grande
Título dos Anais do Evento: Anais do Congresso Brasileiro de Enfermagem Obstétrica e Neonatal
Nome da Editora: Even3
Meio de Divulgação: Meio Digital

Como citar

JURADO, sonia regina; SILVA, Maria Eduarda Pascoaloto da; LOPES, Ângela Maria Santos. A REDUÇÃO DA SÍNTESE DE ÓXIDO NÍTRICO DURANTE GESTAÇÃO PREJUDICA A MICROVASCULATURA CARDÍACA NEONATAL.. In: Anais do Congresso Brasileiro de Enfermagem Obstétrica e Neonatal. Anais...Campo Grande(MS) CCARGC, 2018. Disponível em: https//www.even3.com.br/anais/cobeon/68282-A-REDUCAO-DA-SINTESE-DE-OXIDO-NITRICO-DURANTE-GESTACAO-PREJUDICA-A-MICROVASCULATURA-CARDIACA-NEONATAL. Acesso em: 24/04/2025