MODELAGEM DE TROMBOXANO-A SINTASE HUMANA (TXS), DOCKING DO SUBSTRATO DE PROSTAGLANDINA H2 (PGH2) E SIMULAÇÃO DE DINÂMICA MOLECULAR

Fábio Ferreira Lopes; Magaly Girão Albuquerque; Camilo Henrique da Silva Lima

Título do Trabalho

Autores

Fábio Ferreira Lopes
Magaly Girão Albuquerque
Camilo Henrique da Silva Lima

Modalidade

Resumo apresentação oral curta

Área temática

Centro de Ciências Matemáticas e da Natureza (CCMN)/Química

Data de Publicação

22/03/2021

País da Publicação

Brasil

Idioma da Publicação

Português

Página do Trabalho

https://www.even3.com.br/anais/jgmictac/315834-modelagem-de-tromboxano-a-sintase-humana-(txs)-docking-do-substrato-de-prostaglandina-h2-(pgh2)-e-simulacao-de-d

ISBN

978-65-5941-128-3

Palavras-Chave

Tromboxano-A Sintase, Prostaglandina H2, Modelagem Molecular, Dinâmica Molecular

Resumo

A enzima tromboxano-A sintase humana (TXAS ou TXS, EC: 5.3.99.5), um membro da família do citocromo P450 (CYP450), contendo 533 resíduos de aminoácidos (isoforma 1), está ancorada na membrana do retículo endoplasmático de plaquetas presentes no sangue humano (Yang et al., 2017). Esta enzima heme-tiolato converte o substrato prostaglandina H2 (PGH2) em tromboxano A2 (TXA2), um metabólito lábil do ácido araquidônico, com tempo de meia-vida de cerca de 30s em meio aquoso. TXA2 é um potente indutor de agregação plaquetária, vasoconstritor e broncoconstritor, estando relacionada a várias patologias, como trombose, asma e doença de Chagas, uma infecção causada por Trypanosoma cruzi (Sathler et al., 2014; Paragi-Vedanthi et al., 2010). A estrutura 3D da enzima TXS não foi elucidada experimentalmente, provavelmente, devido à sua pronunciada flexibilidade, como revelado por simulação de dinâmica molecular (MD) e estudos de espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS) (Sathler et al., 2014). Portanto, o principal objetivo deste trabalho é identificar as interações intermoleculares entre PGH2 e TXS para o desenho de inibidores mais potentes. Inicialmente, a estrutura 3D da TXS humana foi modelada a partir de sua estrutura primária (UniProtKB P24557, THAS_HUMAN), usando o programa MODELLER (Yang et al., 2017). Em seguida, o modelo 3D da TXS foi submetido à simulação de MD em meio aquoso por 50 ns, no programa GROMACS. Após análise de cluster, uma estrutura representativa foi selecionada para o estudo de docking molecular. O docking molecular do PGH2 foi feito no sítio ativo da enzima TXS, considerando uma caixa cúbica (60x60x60 Å) centrada no átomo de Fe(heme) (Paragi-Vedanthi et al., 2010), usando as seguintes funções de busca do programa AutoDock 4.2: algoritmo genético (GA) e algoritmo genético Lamarckiano (LGA). Os resíduos Glu344, Ile345 e Ile346 da TXS, que estão próximos ao átomo de Fe(heme), foram considerados flexíveis para permitir uma melhor aproximação do ligante no sítio de ligação. Para cada função de busca avaliada, duas poses (soluções) com os menores valores de energia de ligação foram selecionadas, considerando que o átomo O(9) estivesse orientado para o átomo de Fe(heme) com valores de distância de 4,0 a 5,7 Å. Nas simulações de dinâmica molecular das quatro poses, o movimento da cadeia principal de TXS estabilizou em 10 ns, com variações RMSD abaixo de 1 Å. Dentre as quatro simulações, a distância média entre O(9)...Fe(heme) foi de 5,07 ± 1,02 Å, permanecendo abaixo de 4,0 Å durante 10,42% dos últimos 40 ns de simulação de DM. Após este estudo, será avaliada a persistência das interações via ligação hidrogênio selecionadas, que podem auxiliar na manutenção de PGH2 (e outros ligantes, como inibidores) dentro do sítio ativo da enzima durante a simulação de dinâmica molecular em meio aquoso. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Paragi-Vedanthi, P. et al. BMC Bioinformatics, 2010, 11: S51. Sathler, P. C. et al., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2014, 29:527; Yang, H.-C. et al., J. Phys. Chem. B, 2017, 121:11229;

Título do Evento: XLII Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Tecnológica, Artística e Cultural (JICTAC 2020 - Edição Especial) - Evento UFRJ
Título dos Anais do Evento: Anais da Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Tecnológica, Artística e Cultural
Nome da Editora: Even3
Meio de Divulgação: Meio Digital

Como citar

LOPES, Fábio Ferreira; ALBUQUERQUE, Magaly Girão; LIMA , Camilo Henrique da Silva Lima . MODELAGEM DE TROMBOXANO-A SINTASE HUMANA (TXS), DOCKING DO SUBSTRATO DE PROSTAGLANDINA H2 (PGH2) E SIMULAÇÃO DE DINÂMICA MOLECULAR.. In: Anais da Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Tecnológica, Artística e Cultural. Anais...Rio de Janeiro(RJ) UFRJ, 2021. Disponível em: https//www.even3.com.br/anais/jgmictac/315834-MODELAGEM-DE-TROMBOXANO-A-SINTASE-HUMANA-(TXS)-DOCKING-DO-SUBSTRATO-DE-PROSTAGLANDINA-H2-(PGH2)-E-SIMULACAO-DE-D. Acesso em: 26/04/2025